퀴나 졸린 및 벤즈 이미 다졸의 새로운 합성 방법 개발 :: 전체

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중국과학원 상하이(上海) 약물 연구소 룽야츄(龍亞秋) 연구원 연구팀은 최근 관련 연구를 통해 퀴나 졸린(Quinazoline) 및 벤즈 이미 다졸(Benzimidazole)의 새로운 합성(Synthesis) 방법을 개발하여 이슈가 되고 있다.

연구팀은 이번 연구를 통해 N-알킬 기-N`-페닐 포름 아미 딘 기판을 정밀 디자인하였으며 최초로 용매 극성 혹은 산화제 시스템 조정 제어의 sp3 C?H/sp2 C?H 혹은 N?H/sp2 C?H의 직접 커플링을 실현하여 퀴나 졸린(Quinazoline) 및 벤즈 이미 다졸(Benzimidazole)에 대한 선택성 합성을 실현하였다.

연구팀이 개발한 방법은 그 어떤 금속, 알칼리 혹은 기타 첨가제가 필요없으며 직접적이고 효율적인 동시에 원자 경제성이 높고, 환경 친화적이며, 기판 구조 적용성이 넓은 등 강점을 보유하고 있다.

연구팀의 관련 연구 성과는 2014년 6월에 미국화학학회지 ‘오가닉 레터즈(Organic Letters)’에 발표되었으며(2014, 16, 2822-2825), `오가닉 레터즈` 학술지 2014년 6월호의 The Most Read Articles에 입선되었다. 이번 연구는 국가자연과학기금위원회의 관련 과학연구 비용 지원을 받아 추진되었다.

유사 약물 우세 프레임 워크의 퀴나 졸린(Quinazoline) 및 벤즈 이미 다졸(Benzimidazole)은 다양한 생물 활성 분자와 약물 속에 존재하며 암, 바이러스, 균, 당뇨병 등 질환에 저항하는 넓은 스펙트럼 생물 활성을 나타내고 있다. 비록 현재 이미 다양한 방법으로 퀴나 졸린 및 벤즈 이미다졸 모핵(daughter nucleus)을 합성하지만 이런 방법은 대부분 특수한 원자재, 다단계 반응, 엄격하고 까다로운 반응 조건과 전이 금속 촉매가 필요한 상황이다. 때문에 일종 간단하고 효율적이며 그린적인 방법으로 이런 구조를 합성하는 방법에 대한 연구는 매우 필요한 상황이다.

룽야츄(龍亞秋) 연구원 연구팀은 C-H 산화 활성화/기능 그룹 메커니즘을 응용하고 N-알킬 기-N`-페닐 포름 아미 딘 기판을 기반으로 요오도 벤젠 아세트산을 매개체로 하는 직접 탈 수소 고리화 반응으로 퀴나 졸린 및 벤즈 이미다졸의 새로운 합성 방법을 개발하였다. 용매 극성 선택을 통해 동 반응은 높은 화학 구역에서 선택적으로 sp3 C-H 결합 혹은 N-H 결합과 sp2 C-H 결합 사이의 교차 탈 수소 커플링을 실현하여 퀴나 졸린 및 벤즈 이미다졸을 편리하고 효과적으로 대체할 수 있는 파생물을 개발하였다. 연구팀은 산화 시스템에 대한 최적화를 통해 산화제 조정 제어의 퀴나 졸린 및 벤즈 이미다졸의 발산 타입 합성 방법을 제공하였다.

연구팀은 저렴한 K2S2O8을 산화제로 사용하고 촉매 량의 TEMPO가 존재하는 조건 하에서 N-알킬 기-N`-페닐 포름 아미 딘이 극성 용매 속에서 신속하고 높은 생산성으로 퀴나 졸린을 대체할 수 있는 파생물로 전환시켜 비(非) 극성 용매 속의 아세테이트 요오드 벤젠을 매개체로 하여 퀴나 졸린 합성을 실현할 수 있는 보완 방법을 제공하였다. 공동 기판 N-알킬 기-N`-페닐 포름 아미 딘은 원가가 저렴하고 취득하기 쉬운 카르 복실산, 지방족 아민 및 아닐린/벤질 아민의 두 가지 커플링 반응 루트를 통해 합성하여 브로드 기판 구조 유형의 취득성을 보장함으로써 구조 다양성 화합물 베이스 구축에 유리할 수 있게끔 하였다.

연구팀은 우수한 프레임 워크에 기반하여 구조가 다양하고, 유사 약물성이 집중되는 타입의 화합물 베이스를 구축한 동시에 생물 활성 다양성을 발견하고 연구하여 새로운 구조, 새로운 메커니즘의 선행 화합물을 발견할 수 있는 루트를 확충시켰다.

룽야츄(龍亞秋) 연구원 연구팀은 약물 분자와 천연 생성물 속에 폭넓게 존재하는 퀴놀론(아세트산), 퀴나 졸린, 벤즈 이미 다졸, 벤조 푸란, 리딘 등 헤테로 아릴 고리 구조에 대한 연구를 실행하고 원자 경제성과 환경 친화적인 특징에 기반하여 약물 우세 프레임 워크의 무(無) 금속 참여, C-H 직접 기능 그룹화 그린 합성 방법학 연구를 실행하였다(Chem. Comm. 2013, 49, 5313-5315; J. Org. Chem. 2014, 79, 4727-4734; Org. Lett. 2014, 16, 2822-2825).

연구팀은 관련 연구 성과를 기반으로 생물 활성 다양성 연구를 실행하고 새로운 구조의 복수의 티로신 키나제 억제제(J. Med. Chem. 2012, 55, 9492-9509), 표적 비(非) 활성 구조 형태의 PTP1B 억제제(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17075-17084; Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 3670-3683), 통합 효소-LEDGF/p75 상호 역할 억제제(Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5963-5972) 및 HCV NS5B의 작은 분자 알로스테릭(Allosteric) 억제제(화학학보 2014，72, 906-913, 표지 논문) 등을 발견하였다.

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』