중국, 펩타이드 YAP 억제제를 이용한 암 치료 연구 :: 전체

중국과학원 상하이(上海) 생명과학 연구원 산하 생물화학 및 세포 생물학 연구소 소속 ‘국가 단백질 과학센터(상하이)(설립 중에 있음)’ 저우자오차이(周兆才) 연구팀은 최근 장레이(張雷) 연구원 연구팀, 지훙빈(季紅斌) 연구원 연구팀과 협력하여 ‘펩타이드 YAP 억제제를 이용한 암 치료 연구’에서 혁신적인 성과를 달성하여 이슈가 되고 있다.

연구팀의 관련 연구 성과는 지난 2월 10일 "A Peptide Mimicking VGLL4 Function Acts as a YAP Antagonist Therapy against Gastric Cancer"라는 테마로 국제 종양학 학술지인 `Cancer Cell`에 온라인으로 발표되었다.

연구팀은 이번 연구를 통해 암 유전자 단백질(Oncogene protein) YAP의 자연 길항제 단백질(Natural antagonist protein)인 VGLL4를 발견하였으며 단백질 결정체 구조를 해석한 기초 상에서 YPA를 대상으로 한 펩타이드 억제제(Peptide inhibitors)를 개발함으로써 위암을 대표로 한 암 치료를 위해 새로운 치료 수단과 경로를 제공하였다.

위암은 전 세계적 범위 내에서 사망률이 폐암 다음으로 높은 악성 암 질환에 속한다. 현재 국제적으로 위암을 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 매우 제한되어 있는 상황이다. Hippo 신호 경로는 최근 년간 중요한 암 억제 경로로서 암 발생, 발전 및 암 치료 분야에서 점차 과학자들의 더욱 많은 관심을 받고 있는 상황이다.

Hippo 경로의 최대 다운 스트림(Most downstream) 이펙터 분자(Effector molecules)로서 YAP는 TEADs와의 결합을 통해 `하이브리드` 전사 인자 (transcription factor)를 형성하여 여러 가지 성장과 관련된 표적 유전자에 대한 조정 제어를 실현한다. 대량의 임상 분석을 통해 다양한 악성 종양 속에서의 YAP 발현 수준이 뚜렷이 향상된다는 점이 입증되었다.

Hippo 신호 경로 업 스트림 레귤레이터(Upstream regulator)에 비해 표적 YAP의 억제제는 더욱 효과적이고 직접적으로 불균형 Hippo 신호 경로를 시정하여 암 치료 목적에 도달하게 된다.

연구팀은 위암 환자 샘플 분석을 통해 VGLL4가 위암 조직 중에서 뚜렷한 하향 추세를 나타내는 동시에 암 상황 및 악화 정도와 뚜렷한 부정적인 상관관계(Negative correlation)를 보유하고 있다는 점을 발견하였다. 연구팀은 더욱 심층적인 연구를 통해 VGLL4는 C 끝단에 위치한 TDU 구조 영역과 YAP가 TEAD4와 경쟁적인 결합을 실현하여 YAP의 활성을 억제시킨다는 점을 발견하였다. 더욱 중요한 점은 VGLL4의 단독 TDU 구조 영역은 전체 길이와 유사하게 YAP의 활성을 억제하는 역할을 발휘한다는 점이다.

연구팀은 VGLL4와 TEAD4는 복합물의 3차원 구조를 형성한다는 점을 해석하였으며 VGLL4와 YAP가 TEAD4 상에서 다른 관건적인 결합 위치 점을 보유하고 있다는 점을 발견하였다. 이번 발견을 기반으로 연구팀은 YAP의 한 개 펩타이드 억제제를 디자인하고 개발하였으며 다양한 기술 수단을 이용하고 실험용 작은 쥐를 동물 모델로 하여 동 펩타이드 억제제는 위암 세포 및 종양 성장을 효과적으로 억제한다는 점을 입증하였다.

연구팀은 약리학 및 독성학 평가 과정을 통해 암 세포가 동 펩타이드 약물에 대한 민감성(Sensitivity)은 암 세포 자체의 YAP/VGLL4 비율과 정상관(Positive correlation)된다는 점을 발견하였다. 이번 연구는 위암 치료를 위해 한 개 새로운 선택 방안을 제공하였을 뿐만 아니라 기타 YAP/VGLL4 비율 불균형 특징을 보유한 악성 종양을 위해 새로운 개별화 치료 전략을 제공해 주었다. 연구팀은 관련 연구 성과를 기반으로 중국 국가 특허를 신청한 상황이다.

이번 연구는 중국과학원, 국가과학기술부, 국가자연과학기금위원회 및 상하이시(上海市) 과학기술위원회의 관련 과학연구 비용 지원을 받아 추진되었다.